2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。　　SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时…

掌控日本国家未来的御前会议上，众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLEPLAN”，神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后，暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫（户田惠梨香饰）和濑文焚流（加濑亮饰）负责。调查途中两人接到志村美玲（福田沙纪饰）的求救电话，赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子（栗山千明饰）不期而遇。当麻将美玲带回未详系，原本已经死去的阳太/一十一（神木隆之介饰）竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手，当麻无力的目睹美玲匆忙留下“一定要阻止法蒂玛第三预言”的信息后被阳太带走。在阳太的恶意煽动下，普通人类与SPEC持有者间的矛盾日益激化。身处两者夹缝之中，当麻对法蒂玛第三预言和人类未来的走向充满了迷惑。玛利亚、白衣教皇、左手持火之剑的天使……预言中的关键人物们若隐若现，黑暗降临的未来是否终将无法避免？

东京尧远（陈柏林饰）从台湾来到东京深造，梦想是成为电脑动画师。但是苦于没有灵感，创作枯燥。一天在大街上偶遇一个浑身散发着哀戚气息的女子，尧远对她一见倾心。女子是年轻的画家美智子，最近正在遭逢失恋的痛楚。而因为爱情的感染，尧远重新激发了创作的欲望，为美智子画下一张张画……台北阿苏（范晓萱饰）彻夜不眠，组装书架。厚重的零件让她招架不来，便找来好友阿铁。阿铁第一次来台北，不懂中文。本以为可以发展一夜情的他看见只是干粗活，不过善良的他也痛快地帮起忙来。天亮了，阿苏请求他去跟前男友传个信，可是等来的回复从一句中文也不懂的阿铁嘴里说出来，已经支离破碎。阿苏哭了。坐在阿铁的摩托车背后穿越长长的隧道时，她紧紧抱住了他。上海云（李小璐饰）是一个爱打瞌睡的女孩子，和母亲相依为命。自从日本美少年修平来到上海并租了他们家一间房间后，云的感情就起了变化。她开始关注他，可是他对日本的恋人还念念不忘……

　　日本警视厅特殊部队（SIT）小队长濑文焚流（加濑亮 饰），在一次执行任务时遭遇队友的离奇死亡，面对高层他百口莫辩，最终被调职到公安部公安第五课——不明事件调查科。该部门专门调查一些匪夷所思的超自然案件，当然在所谓“科学昌明”的现代化社会，这也意味着第五课是一个很难得到认可的边缘部门。除濑文外，第五课只有油滑的上司野野村光太郎和智商高达201的怪女孩当麻纱绫（户田惠梨香 饰）。在此期间，预言师、神之手等各种各样拥有超能力（SPEC）的人物接连登场。　　濑文在和当麻办案的过程中，渐渐趋近了一个鲜为人知且充满阴谋和秘密的未知世界……