患有短期健忘症的多莉（艾伦·德杰尼勒斯 Ellen DeGeneres 配音）曾经也拥有美好的家庭，然而一连串的意外让她与和蔼可亲的父母失散。此去经年，多莉邂逅了小丑鱼父子马林（艾伯特·布鲁克斯 Albert Brooks 配音）和尼莫（海登·罗兰斯 Hayden Rolence 配音），与他们经历了前所未有的大冒险。平静的日子里，童年时期的片段记忆突然闯入多莉的脑海，于是她再度踏上寻找父母的旅程。这一次，她来到了海洋生物博物馆，遇到了不打算回到大海的章鱼汉克（艾德·奥尼尔 Ed O'Neill 配音）以及童年时的朋友鲸鲨运儿（凯特琳·奥尔森 Kaitlin Olson 配音）。循着记忆中的蛛丝马迹，她离父母越来越近。然而在这一过程中，她又和马林父子失散了。对友情、亲情的执着，让这群小家伙无论千难万险也要坚持到底……

绿日乐队在春田镇办了环保演唱会，惨遭冷遇，成员落水而亡。为了悼念，教堂举办了弥撒仪式。辛普森一家又迟到了，而且爷爷突然灵魂附体，说出了灾难降临的预言。巴特因为踩着滑板裸奔被罚，得到了邻居弗兰德斯的帮助，情同父子。丽莎遇到了志同道合的爱尔兰男孩柯林，两人暗生情愫。荷马丢弃核废料与垃圾严重污染了水资源。他买回了一头猪，引起了妻子玛姬的不满，小女儿美姬倒是乐得其中。一个长着无数眼睛的怪异生物让大家意识到了问题的严峻性。居民大会上，丽萨提出的环保议案被否决，问题传到了施瓦辛格总统的耳朵里。政府下令将污染严重的春田镇隔离。如梦初醒的村民们这才发现环境的重要，愤怒的人们把矛头指向了污染的始作俑者——辛普森一家……本片是从1987年开始在美国连播18年的TV动画长寿剧集《辛普森一家》第一次登陆大银幕，在影迷中引起巨大反响。