故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

　　威尔·蒙哥马利（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage 饰）的四人盗窃团伙在一次行窃银行金库时被埋伏在现场的FBI逮个正着，同伙文森特在混乱中中枪，而威尔将赃款付之一炬后独自被捕。八年后，威尔出狱，迎接他的是怀疑他当年私藏赃款的FBI探员安德森，以及女儿艾莉森（ 萨米·盖尔 Sami Gayle 饰）的敌视，威尔心力憔悴之际突然收到了文森特绑架艾莉森的消息。原来当年行窃失败后文森特陷入潦倒，为了讨还一千万中属于自己的部分他绑架了艾莉森。威尔试图向FBI求助却不被安德森信任，无奈只得独自拯救女儿，为此他不惜找到当年的搭档蕾莉(玛琳·阿克曼 Malin Akerman 饰)，准备再次犯案……